ハダカデバネズミと医学の未来：クリス・フォークス博士インタビュー

ハダカデバネズミは、東アフリカ原産の地下性げっ歯類です。ほとんど老化せず、がんを発症することは極めてまれで、長時間にわたり酸素なしでも生き延びることができます。その生物学的な仕組みが解明されれば、がん、心臓発作、アルツハイマー病、さらには依存症に対する新たな医薬品につながる可能性があります。

ロンドン大学クイーン・メアリー校のクリス・フォークス教授は、この非常に興味深い動物に関する世界的な第一人者の一人です。教授はAltezza Travelに対し、アフリカに生息するこのげっ歯類の特異な性質が、将来の医学と人の健康をどのように変えていく可能性があるのかを語りました。

病気になることが少なく、老化の兆候もほとんど見られません

ハダカデバネズミの研究を始めて、どのくらいになりますか。

1986年から研究しています。1987年、博士課程に在籍していたときにケニアへ行き、そこで初めての野外調査を行いました。それ以来、アフリカには何度も足を運んでいます。

同時に、最初はロンドン動物学会で、その後は現在勤務しているロンドンのクイーン・メアリー校で、研究室内にハダカデバネズミの繁殖集団を維持してきました。そのおかげで、ほかのプロジェクトに取り組みながらも研究を継続できました。長年の共同研究者であるプレトリア大学のナイジェル・ベネット教授とは、アフリカに生息するほかのデバネズミ類を扱う研究も多く行っています。

この動物に関心を持ったきっかけは何でしたか。

最初に惹かれたのは、彼らの社会の成り立ちでした。ハダカデバネズミは、まるでハチやアリのように暮らします。最大300匹ほどのコロニーの中に1匹の女王と、女王と交尾する1〜3匹のオスがいます。女王はほかの個体の繁殖を抑えるため、多くの個体は一生を通じてコロニーの中で働き、仲間を助けます。

寿命はどのくらいですか。

その個体が今も生きているかどうかは分かりませんが、同僚のロシェル・バッフェンスタイン**ロシェル・バッフェンスタインは、生物の老化研究で知られる米国の生物学者です。と最後に話したとき、彼女のもとには37歳のハダカデバネズミがいました。マウスほどの大きさの生き物としては、極めて異例です。マウスは2〜3年以上生きることはほとんどありません。

しかも、単に1匹の個体が長生きするという話ではありません。ハダカデバネズミは一般に、病気になることがほとんどなく、老化の兆候もほぼ見られません。世界中の研究者が、このげっ歯類の行動、遺伝、繁殖、老化の過程を調べ、なぜこれほど長く、しかも健康な状態を保って生きられるのかを明らかにしようとしています。

つまり、生物学的な年齢と暦年齢が大きく異なるということですね。

その通りです。

老化研究では比較的新しい考え方として、「エピジェネティック時計」があります。生物が年を取るにつれて、DNA上にごく小さな化学的なタグが現れます。時間の経過とともにそれらは増え、ゲノム全体に広がり、遺伝子の働きに影響を及ぼします。これは自然な老化過程の一部と考えられています。これらのタグを解析することで、動物や人の年齢を推定できます。

私たちは現在、この仕組みをハダカデバネズミで調べています。化学的なタグの蓄積は老化の副産物にすぎないのか、それとも実際に老化を進める要因なのか。この問いに答えることができれば、老化を遅らせることが可能なのかについて、新たな手がかりが得られるかもしれません。

人間の老化について、ということですか。

はい。将来的には、ハダカデバネズミから得られる知見が、人の健康を支え、活動的で健康に過ごせる期間を延ばす助けになる可能性があります。

単に寿命を延ばすよりも、健康寿命を延ばすことのほうが、はるかに望ましい目標だとも言えるでしょう。

ハダカデバネズミは心臓発作、脳卒中、がん、認知症に対する抵抗性を示します

その特異な性質をもう少し詳しく見ていきたいと思います。ハダカデバネズミは、ほかのどの哺乳類よりも長く酸素なしで生きられるというのは本当ですか。

海洋哺乳類は潜水し、最長90分ほど息を止めることができます。ただし、彼らには組織内に酸素を蓄えるための特殊な生理的適応があるため、その間ずっと本当に酸素を奪われているわけではありません。

それに対してハダカデバネズミは、完全に酸素がない状態で18分間生き延びることができます。これは非常に大きな特徴です。

以前、小さな膿瘍を取り除くために、ある個体に麻酔をかけたことがあります。眠るまでにとても時間がかかり、手術中に呼吸が止まりました。獣医は「もうだめです」と言いました。私は「心配しないでください。目を覚まします」と答えました。10分ほどすると、そのデバネズミは息を吹き返し、立ち上がって、何事もなかったかのように走り去りました。獣医は驚いていました。そんな例を見たことがなかったのです。

その仕組みを説明していただけますか。

酸素が不足すると、脳卒中や心臓発作からも分かるように、まず心臓と脳が影響を受けます。ところがハダカデバネズミでは、脳細胞が別の「燃料モード」へ切り替わります。ブドウ糖から果糖へ切り替えるのです。これにより、極端な条件下でも生命維持に必要な機能を保てます。この仕組みは、彼らの特殊な生息環境への適応です。野生のハダカデバネズミは、深く細い地下のトンネルや部屋で暮らしており、100匹を超える個体が集まることもあります。その環境では酸素濃度が非常に低くなります。

私たちの研究では、ハダカデバネズミの心臓の代謝パターンがまったく異なることも分かっています。心臓には、エネルギーを生み出すために素早く分解される動物性デンプンであるグリコーゲンが大量に含まれています。多くの哺乳類ではグリコーゲンは肝臓に蓄えられますが、デバネズミでは心臓に豊富に蓄えられています。これは注目すべき点です。

人間の胎児は妊娠中、羊水の中で発育しますが、それでも酸素を受け取ることができます。そこに共通点はありますか。

人間の胎児にも、心臓にグリコーゲンの蓄えがあります。しかし赤ちゃんが呼吸を始める出生直後に、それらは消失します。一方、ハダカデバネズミではこの蓄えが残ります。そのため酸素が不足すると、体が別の代謝モードに切り替わり、このグリコーゲンを使ってエネルギーを作り出せるのです。少なくとも、現時点での私たちの仮説はそうです。

こうした独自の仕組みを理解することが、将来的に心疾患の新しい治療法の開発に役立つことを期待しています。

ハダカデバネズミは、ほとんどがんにならないことでも知られています。なぜなのでしょうか。

理由はいくつかあると考えられ、その多くは地下での生活と関係しています。よく研究されている例の一つが、彼らに見られる特殊なヒアルロン酸（ヒアルロナン）です。この物質は人間を含むほかの哺乳類にも存在し、水分を保持し、皮膚のうるおいを保ち、関節を保護し、傷の治癒を助けます。

ハダカデバネズミでは、ヒアルロナンを作る遺伝子に変異があることが確認されています。この特殊な分子は、もともと地下生活への適応として進化したと考えられています。皮膚を非常に弾力的にし、狭く粗いトンネルの中を移動しやすくしていると見られています。

その後、研究者たちは、この変化した構造が腫瘍の形成も防ぐことを発見しました。防御の仕組みはそれだけではありません。ハダカデバネズミは損傷したDNAをより効率よく修復し、危険な細胞の分裂をより早く止めます。

この知見は医学に応用できますか。

はい。研究者がこの遺伝子のハダカデバネズミ版をマウスに組み込んだところ、改変されたマウスは同じ形のヒアルロナンを作り始めました。その結果、寿命が延び、より健康な状態を保ち、がんへの抵抗性も高まりました。

これらの発見は、がんへの自然な抵抗性の仕組みをより深く理解する助けになるはずです。また、トランスジェニックマウスを用いた初期研究がすでに示しているように、将来的には人間の医療に応用できる可能性もあります。もちろん、ハダカデバネズミの遺伝子を人間に導入するという考えには議論があります。

ハダカデバネズミはアルツハイマー病も発症しないようです。なぜですか。

高齢になっても、彼らの脳は健康な状態を保ちます。通常ならアルツハイマー病を引き起こす同じタンパク質が蓄積しているにもかかわらずです。それはベータアミロイドとタウで、人間では有害な沈着物を形成する物質です。時間とともにこれらの沈着物は蓄積し、神経細胞の機能を乱し、脳細胞を破壊します。

ハダカデバネズミでも、年齢とともに同様の沈着物は現れます。しかし、それらは損傷を引き起こしません。この動物には、もともと抵抗性が備わっているようです。

したがって、ハダカデバネズミはこの病気への抵抗性を示す自然なモデルです。その仕組みを理解することは、人間のアルツハイマー病治療法の開発に向けて非常に重要な意味を持ちます。

さらに、ハダカデバネズミは痛みをほとんど感じないとも言われます。研究によって、より効果的な鎮痛薬の開発につながる可能性はありますか。

特定の種類の痛みに対して、驚くほど鈍感です。特に、化学的な刺激や酸性の環境によって生じる痛みに強いのです。例えば、唐辛子による粘膜の焼けるような感覚や、酸性の液体が皮膚や開いた傷に触れたときの影響などです。

ここでも、地下での生活様式に関連した遺伝子の変化が鍵になります。そして実際に、これらの知見は、依存を引き起こさない非オピオイド系鎮痛薬の候補を開発するために活用され始めています。 

タンザニアで発見された新種のデバネズミ

タンザニアで、これまで知られていなかったデバネズミ類を複数同定することにも関わられたと伺っています。そうした発見には、どのような意義がありますか。

新しい哺乳類の種を発見することには、タンザニアを越えた広い意義があります。新種の哺乳類が見つかることは、そう多くないからです。

この話は1990年代初頭にさかのぼり、プレトリア大学の同僚、ナイジェル・ベネット教授が関わっています。彼と私はタンザニアで開かれた会議に参加していたとき、タンザニア人の同僚であるジョージーズ・ムゴデ教授に出会いました。当時、タンザニアに生息するデバネズミについてはほとんど分かっていなかったため、私たちは共同で研究プロジェクトを始めることにしました。

ジョージーズがハナン山とウジジの町周辺で採集したサンプルは、これまで見たどの個体とも遺伝的に異なることが分かりました。未知の種である可能性があると考えたため、追加データを集めるために再び現地へ戻る必要がありました。

最終的に、私たちは2つの新種を正式に記載し、命名しました。ハナン山とその周辺に生息するデバネズミ類 Fukomys hanangensis と、ウジジ由来のデバネズミ類 Fukomys livingstoni です。

つまり、これらの種を探すためにタンザニアへ行かれたのですね。

2019年にジョージーズと行った最後の野外調査は、特に大きな成果がありました。ハナン山の標高約1,957メートル地点で調査を行い、動物を捕獲することができました。その調査では、ハナン山からほど近いヌー森林保護区を含め、複数の新しい個体群も発見しました。

残念なことに、その少し後、ジョージーズは短い闘病の末に亡くなりました。そのため、これらの種の研究を本格的に進める機会は得られませんでした。

では現在、タンザニアで未知のデバネズミを積極的に探している人はいないということでしょうか。新たに発見された種には保護が必要ですか。

ウジジのデバネズミについては、今もほとんど分かっていません。さらなる野外調査が必要です。

一方、ハナン・デバネズミは固有種です。地球上でこの場所にしか存在しません。そのため私たちは、ハナンとヌー森林の保護区域について、「重要生物多様性地域（Key Biodiversity Area）」への登録申請の準備を始めることができました。

このステータスは、国際的な自然保護団体の枠組みの下で、専門的な科学者グループによって認定されます。ある地域が登録簿に含まれると、保護と資金配分の優先対象になります。これにより、ハナンとヌー森林の保全にもつながります。

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